人工智慧能否透過模仿天然蛋白質與疾病靶點的結合方式來設計治療性肽？@Tsinghua_Uni @natBME "透過結合介面模仿進行肽設計的 PepMimic" • 研究人員開發了 PepMimic，這是一種 AI 演算法，結合了全原子自編碼器、潛在擴散模型和介面編碼器，以設計模仿靶蛋白與已知結合物（如抗體或受體）之間結合介面的肽（4-25 個氨基酸），解決了當前肽設計中需要手動專業知識且難以處理不連續結合表面的限制。 • 超過 80 種肽治療劑已獲得批准，用於包括糖尿病和癌症在內的疾病，提供了高特異性、低毒性和潛在口服給藥等優勢，相較於小分子和生物製劑，然而，傳統上設計蛋白質-蛋白質相互作用的肽模擬物需要廣泛的專業知識，且無法有效處理不連續的結合介面，而現有的 AI 模型則專注於骨架然後序列的方法，而不是捕捉關鍵的側鏈幾何形狀以準確地進行氨基酸相互作用。 • PepMimic 在 4,157 個蛋白質-肽複合物和來自蛋白質數據庫的 70,645 個肽類片段上進行訓練，使用自編碼器將全原子幾何映射到潛在空間，擴散模型進行 100 次去噪步驟，並通過對比學習訓練介面編碼器，通過最小化設計和參考介面在潛在空間中的距離來指導生成，候選者使用 Rosetta 介面能量、FoldX 能量、介面命中指標和 AlphaFold Multimer pLDDT 分數進行排名，然後選擇前肽（384 個針對已知結合物的靶點，94-290 個針對 AI 生成的結合物）進行表面等離子共振成像實驗。 • PepMimic 在 93 個測試複合物的 31 個任務中達到平均 AUROC 0.71（超過 RFDiffusion 的 0.69），為 5 個藥物靶點（PD-L1、CD38、BCMA、HER2、CD4）設計了 384 個肽，其中 8% 的肽達到 KD < 100 nM，26 個肽達到 10⁻⁹ M 水平的 KD（顯著高於隨機文庫篩選），生成模仿 AI 設計結合物的 CD38 和 TROP2 的肽，成功率為 14%（CD38 為 16%，TROP2 為 8%），並在小鼠模型中展示了有效的體內腫瘤靶向，選定的肽在 PD-L1 陽性腫瘤中的攝取量提高了 8.85 倍，在 TROP2 陽性腫瘤中的攝取量提高了 16.18 倍，成功率比實驗隨機文庫篩選高出 20,000-90,000 倍。 作者：Xiangzhe Kong 等，Zihua Wang，Yang Liu 和 @musicsuperman 鏈接：