A inteligência artificial pode projetar peptídeos terapêuticos imitando como proteínas naturais se ligam a alvos de doenças?@Tsinghua_Uni @natBME "Projeto de peptídeos através da imitação da interface de ligação com PepMimic" • Pesquisadores desenvolveram o PepMimic, um algoritmo de IA que combina um autoencoder de todos os átomos, um modelo de difusão latente e um codificador de interface para projetar peptídeos (4-25 aminoácidos) que imitam interfaces de ligação entre proteínas-alvo e ligantes conhecidos como anticorpos ou receptores, abordando limitações no design atual de peptídeos que requer expertise manual e enfrenta dificuldades com superfícies de ligação descontínuas. • Mais de 80 terapias peptídicas estão aprovadas para doenças, incluindo diabetes e câncer, oferecendo vantagens como alta especificidade, menor toxicidade e potencial administração oral em comparação com pequenas moléculas e biológicos, no entanto, projetar imitações peptídicas de interações proteína-proteína tradicionalmente requer extensa expertise e não consegue lidar efetivamente com interfaces de ligação descontínuas, enquanto modelos de IA existentes se concentram em abordagens de backbone-then-sequence em vez de capturar a geometria crucial da cadeia lateral para interações precisas de aminoácidos. • O PepMimic foi treinado em 4.157 complexos proteína-peptídeo e 70.645 fragmentos semelhantes a peptídeos do Banco de Dados de Proteínas, usando um autoencoder para mapear geometrias de todos os átomos para o espaço latente, um modelo de difusão para 100 etapas de desnoising, e aprendizado contrastivo para treinar um codificador de interface que orienta a geração minimizando distâncias entre interfaces projetadas e de referência no espaço latente, com candidatos classificados usando energia de interface Rosetta, energia FoldX, métricas de acerto de interface e pontuações pLDDT do AlphaFold Multimer antes de selecionar os principais peptídeos (384 para alvos com ligantes conhecidos, 94-290 para ligantes gerados por IA) para experimentos de imagem de ressonância de plasmon de superfície. • O PepMimic alcançou uma média de AUROC de 0,71 em 31 tarefas em 93 complexos de teste (superando o 0,69 do RFDiffusion), projetou 384 peptídeos para 5 alvos de medicamentos (PD-L1, CD38, BCMA, HER2, CD4) com 8% alcançando KD < 100 nM e 26 peptídeos atingindo KD no nível de 10⁻⁹ M (substantivamente mais alto do que a triagem de biblioteca aleatória), gerou peptídeos imitando ligantes projetados por IA para CD38 e TROP2 com taxa de sucesso de 14% (16% para CD38, 8% para TROP2), e demonstrou efetividade em direcionamento tumoral in vivo em modelos de camundongos com peptídeos selecionados mostrando 8,85 vezes maior captação em tumores positivos para PD-L1 e 16,18 vezes maior captação em tumores positivos para TROP2, alcançando taxas de sucesso 20.000-90.000 vezes superiores à triagem experimental de biblioteca aleatória. Autores: Xiangzhe Kong et. al Zihua Wang, Yang Liu & @musicsuperman Link: