¿Puede la inteligencia artificial diseñar péptidos terapéuticos imitando cómo las proteínas naturales se unen a los objetivos de la enfermedad?@Tsinghua_Uni @natBME "Diseño de péptidos a través de la imitación de la interfaz de unión con PepMimic" • Los investigadores desarrollaron PepMimic, un algoritmo de IA que combina un autocodificador de todos los átomos, un modelo de difusión latente y un codificador de interfaz para diseñar péptidos (4-25 aminoácidos) que imitan las interfaces de unión entre proteínas diana y aglutinantes conocidos como anticuerpos o receptores, abordando las limitaciones en el diseño actual de péptidos que requieren experiencia manual y luchan con superficies de unión discontinuas. • Más de 80 terapias peptídicas están aprobadas para enfermedades como la diabetes y el cáncer, lo que ofrece ventajas como alta especificidad, menor toxicidad y posible administración oral en comparación con moléculas pequeñas y productos biológicos, sin embargo, el diseño de imitaciones peptídicas de interacciones proteína-proteína tradicionalmente requiere una amplia experiencia y no puede manejar de manera efectiva interfaces de unión discontinuas, mientras que los modelos de IA existentes se centran en enfoques de columna vertebral y luego secuencia en lugar de capturar cadenas laterales cruciales geometría para interacciones precisas de aminoácidos. • PepMimic se entrenó en 4.157 complejos proteína-péptido y 70.645 fragmentos similares a péptidos del Banco de Datos de Proteínas, utilizando un autocodificador para mapear geometrías de todos los átomos en el espacio latente, un modelo de difusión para 100 pasos de eliminación de ruido y aprendizaje contrastivo para entrenar un codificador de interfaz que guía la generación minimizando las distancias entre las interfaces diseñadas y de referencia en el espacio latente, con candidatos clasificados utilizando la energía de interfaz de Rosetta. La energía FoldX, las métricas de aciertos de la interfaz y las puntuaciones de pLDDT del multímero AlphaFold antes de seleccionar los péptidos superiores (384 para objetivos con aglutinantes conocidos, 94-290 para aglutinantes generados por IA) para experimentos de imágenes de resonancia de plasmones de superficie. • PepMimic logró un AUROC medio de 0,71 en 31 tareas en 93 complejos de prueba (superando el 0,69 de RFDiffusion), diseñó 384 péptidos para 5 dianas farmacológicas (PD-L1, CD38, BCMA, HER2, CD4) con un 8% logrando KD < 100 nM y 26 péptidos alcanzando KD a un nivel de 10⁻⁹ M (sustancialmente más alto que el cribado de bibliotecas aleatorias), generó péptidos que imitan los aglutinantes diseñados por IA para CD38 y TROP2 con una tasa de éxito del 14% (16% para CD38, 8% para TROP2) y demostró una selección tumoral in vivo eficaz en modelos de ratón con péptidos seleccionados que muestran una captación 8,85 veces mayor en los tumores positivos para PD-L1 y una captación 16,18 veces mayor en los tumores positivos para TROP2, logrando tasas de éxito de 20.000 a 90.000 veces más altas que el cribado experimental de bibliotecas aleatorias. Autores: Xiangzhe Kong et. al Zihua Wang, Yang Liu y @musicsuperman Enlace: