هل يمكن للذكاء الاصطناعي تصميم الببتيدات العلاجية من خلال محاكاة كيفية ارتباط البروتينات الطبيعية بأهداف الأمراض؟ @Tsinghua_Uni @natBME "تصميم الببتيد من خلال محاكاة واجهة الربط مع PepMimic" • طور الباحثون PepMimic ، وهي خوارزمية الذكاء الاصطناعي تجمع بين جهاز تشفير ذاتي لجميع الذرات ، ونموذج الانتشار الكامن ، وجهاز تشفير الواجهة لتصميم الببتيدات (4-25 من الأحماض الأمينية) التي تحاكي واجهات الربط بين البروتينات المستهدفة والمجلدات المعروفة مثل الأجسام المضادة أو المستقبلات ، ومعالجة القيود في تصميم الببتيد الحالي الذي يتطلب خبرة يدوية ويكافح مع أسطح الربط المتقطعة. • تمت الموافقة على أكثر من 80 علاجا من الببتيد للأمراض بما في ذلك مرض السكري والسرطان ، مما يوفر مزايا مثل الخصوصية العالية ، والسمية المنخفضة ، والإعطاء الفموي المحتمل مقارنة بالجزيئات الصغيرة والبيولوجية ، ومع ذلك فإن تصميم محاكاة الببتيد لتفاعلات البروتين والبروتين يتطلب تقليديا خبرة واسعة ولا يمكنه التعامل بشكل فعال مع واجهات الربط المتقطعة ، بينما تركز نماذج الذكاء الاصطناعي الحالية على مناهج العمود الفقري ثم التسلسل بدلا من التقاط سلسلة جانبية حاسمة هندسة لتفاعلات دقيقة مع الأحماض الأمينية. • تم تدريب PepMimic على 4,157 مركبا من البروتين الببتيد و 70,645 جزءا شبيها بالببتيد من بنك بيانات البروتين ، باستخدام جهاز تشفير ذاتي لتعيين هندسة جميع الذرات إلى الفضاء الكامن ، ونموذج انتشار ل 100 خطوة لتقليل الضوضاء ، والتعلم التباين لتدريب مشفر الواجهة الذي يوجه التوليد عن طريق تقليل المسافات بين الواجهات المصممة والمرجعية في الفضاء الكامن ، مع تصنيف المرشحين باستخدام طاقة واجهة روزيتا ، طاقة FoldX ، ومقاييس ضرب الواجهة ، ودرجات AlphaFold Multimer pLDDT قبل اختيار أعلى الببتيدات (384 للأهداف ذات المجلدات المعروفة ، و 94-290 للروابط التي تم إنشاؤها بواسطة الذكاء الاصطناعي) لتجارب التصوير بالرنين بالبلازما السطحية. • حقق PepMimic متوسط AUROC يبلغ 0.71 عبر 31 مهمة في 93 مجمعا للاختبار (متفوقا على RFDiffusion 0.69) ، وصمم 384 ببتيدا ل 5 أهداف دوائية (PD-L1 ، CD38 ، BCMA ، HER2 ، CD4) مع 8٪ حقق KD < 100 نانومتر و 26 ببتيد يصل إلى KD عند مستوى 10⁻⁹ M (أعلى بكثير من فحص المكتبة العشوائي) ، ولدت الببتيدات التي تحاكي المجلدات المصممة الذكاء الاصطناعي ل CD38 و TROP2 بمعدل نجاح 14٪ (16٪ ل CD38 ، 8٪ ل TROP2) ، وأثبت فعاليته في استهداف الورم في الجسم الحي في نماذج الفئران مع الببتيدات المختارة التي تظهر امتصاصا أكبر بمقدار 8.85 مرة في الأورام الإيجابية PD-L1 وامتصاص أكبر بمقدار 16.18 ضعفا في الأورام الإيجابية ل TROP2 ، مما يحقق معدلات نجاح أعلى بمقدار 20,000-90,000 مرة من فحص المكتبة العشوائي التجريبي. المؤلفون: Xiangzhe Kong et . آل زيهوا وانغ ، يانغ ليو @musicsuperman رابط: