人工智能能否通过模仿自然蛋白质与疾病靶点结合的方式来设计治疗性肽？@Tsinghua_Uni @natBME "通过结合界面模仿进行肽设计，使用PepMimic" • 研究人员开发了PepMimic，这是一种结合了全原子自编码器、潜在扩散模型和界面编码器的AI算法，用于设计模仿靶蛋白与已知结合物（如抗体或受体）之间结合界面的肽（4-25个氨基酸），解决了当前肽设计中需要手动专业知识且难以处理不连续结合表面的问题。 • 超过80种肽类治疗药物已获批用于包括糖尿病和癌症在内的疾病，提供了高特异性、低毒性和潜在口服给药等优势，相较于小分子和生物制剂，然而，传统上设计蛋白质-蛋白质相互作用的肽模仿物需要广泛的专业知识，并且无法有效处理不连续结合界面，而现有的AI模型则侧重于先处理骨架再处理序列的方法，而不是捕捉关键的侧链几何形状以实现准确的氨基酸相互作用。 • PepMimic在4,157个蛋白质-肽复合物和来自蛋白质数据银行的70,645个肽样片段上进行了训练，使用自编码器将全原子几何映射到潜在空间，采用扩散模型进行100次去噪步骤，并通过对比学习训练一个界面编码器，该编码器通过最小化设计界面与参考界面在潜在空间中的距离来指导生成，候选肽使用Rosetta界面能量、FoldX能量、界面命中指标和AlphaFold Multimer pLDDT分数进行排名，然后选择前肽（384个针对已知结合物的靶点，94-290个针对AI生成的结合物）进行表面等离子体共振成像实验。 • PepMimic在93个测试复合物的31个任务中实现了0.71的平均AUROC（优于RFDiffusion的0.69），为5个药物靶点（PD-L1、CD38、BCMA、HER2、CD4）设计了384个肽，其中8%实现了KD < 100 nM，26个肽在10⁻⁹ M水平上达到KD（远高于随机库筛选），生成了模仿AI设计结合物的CD38和TROP2肽，成功率为14%（CD38为16%，TROP2为8%），并在小鼠模型中展示了有效的体内肿瘤靶向，所选肽在PD-L1阳性肿瘤中的摄取量提高了8.85倍，在TROP2阳性肿瘤中的摄取量提高了16.18倍，成功率比实验随机库筛选高出20,000-90,000倍。 作者：Xiangzhe Kong等，Zihua Wang，Yang Liu & @musicsuperman 链接：