L'intelligenza artificiale può progettare peptidi terapeutici imitandone il modo in cui le proteine naturali si legano ai bersagli delle malattie?@Tsinghua_Uni @natBME "Progettazione di peptidi attraverso l'imitazione dell'interfaccia di legame con PepMimic" • I ricercatori hanno sviluppato PepMimic, un algoritmo AI che combina un autoencoder a tutti gli atomi, un modello di diffusione latente e un codificatore di interfaccia per progettare peptidi (4-25 aminoacidi) che imitano le interfacce di legame tra proteine bersaglio e leganti noti come anticorpi o recettori, affrontando le limitazioni nella progettazione attuale dei peptidi che richiede competenze manuali e fatica con superfici di legame discontinue. • Oltre 80 terapie peptidiche sono approvate per malattie tra cui diabete e cancro, offrendo vantaggi come alta specificità, minore tossicità e potenziale somministrazione orale rispetto a piccole molecole e biologici, tuttavia la progettazione di mimetici peptidici delle interazioni proteina-proteina richiede tradizionalmente un'ampia esperienza e non può gestire efficacemente le interfacce di legame discontinue, mentre i modelli AI esistenti si concentrano su approcci backbone-then-sequence piuttosto che catturare la geometria cruciale dei side-chain per interazioni accurate degli aminoacidi. • PepMimic è stato addestrato su 4.157 complessi proteina-peptide e 70.645 frammenti simili a peptidi dal Protein Data Bank, utilizzando un autoencoder per mappare le geometrie a tutti gli atomi nello spazio latente, un modello di diffusione per 100 passaggi di denoising e apprendimento contrastivo per addestrare un codificatore di interfaccia che guida la generazione minimizzando le distanze tra le interfacce progettate e quelle di riferimento nello spazio latente, con i candidati classificati utilizzando l'energia dell'interfaccia di Rosetta, l'energia di FoldX, metriche di hit dell'interfaccia e punteggi pLDDT di AlphaFold Multimer prima di selezionare i migliori peptidi (384 per bersagli con leganti noti, 94-290 per leganti generati da AI) per esperimenti di imaging a risonanza plasmonica superficiale. • PepMimic ha raggiunto una media di AUROC di 0,71 su 31 compiti su 93 complessi di test (superando il 0,69 di RFDiffusion), ha progettato 384 peptidi per 5 bersagli farmacologici (PD-L1, CD38, BCMA, HER2, CD4) con l'8% che ha raggiunto KD < 100 nM e 26 peptidi che hanno raggiunto KD a livello di 10⁻⁹ M (notevolmente superiore allo screening casuale della libreria), ha generato peptidi che imitano i leganti progettati da AI per CD38 e TROP2 con un tasso di successo del 14% (16% per CD38, 8% per TROP2), e ha dimostrato un targeting tumorale in vivo efficace in modelli murini con peptidi selezionati che mostrano un'assimilazione 8,85 volte maggiore nei tumori positivi per PD-L1 e 16,18 volte maggiore nei tumori positivi per TROP2, raggiungendo tassi di successo 20.000-90.000 volte superiori rispetto allo screening casuale della libreria sperimentale. Autori: Xiangzhe Kong et. al Zihua Wang, Yang Liu & @musicsuperman Link: